硝化案例 | 安全、高效合成2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

阿帕魯胺是一種抗癌靶向藥。2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶為合成阿帕魯胺的中間體，常見的制備方法是由2-羥基-3-三氟甲基吡啶經(jīng)硝化反應(yīng)制備。

圖1. 2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)為快速、強放熱反應(yīng)，在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中存在反應(yīng)放熱迅速，無法及時釋放、反應(yīng)溫度無法精確控制。

傳統(tǒng)釜式生產(chǎn)方法中，2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)具有一定的危險性，存在安全生產(chǎn)隱患。而在微通道反應(yīng)器中，在線反應(yīng)液少，反應(yīng)器換熱面大，降低了反應(yīng)的風(fēng)險，且可以無縫放大。

康寧G1反應(yīng)器具有廣泛的抗化學(xué)腐蝕性能、優(yōu)異的耐壓性能、優(yōu)異的傳質(zhì)和換熱性能，其總換熱效率和流體混合的傳質(zhì)性能均比傳統(tǒng)的攪拌效果更好。

本文中，作者采用康寧G1反應(yīng)器，考察了2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響因素，得到了一組相對優(yōu)化的反應(yīng)條件。

2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶制備的連續(xù)流工藝

圖2：微通道反應(yīng)示意圖  

1. 2-羥基-3-三氟甲基吡啶與溶劑硫酸于20～40 ℃持續(xù)攪拌直至無可見固體顆粒，得A料；

2. 將硝酸與硫酸于0～5 ℃攪拌混合，得B料；

3. 將A料于15～30 ℃低速 (3～5 mL/min) 充滿微通道管路；

4. 通過計量泵控制物料流速，反應(yīng)溫度通過外部換熱器進行控制；

5. 待溫度達到設(shè)定溫度時，將A料、B料于設(shè)定流速下通入微通道，進行反應(yīng)；

6. 反應(yīng)液經(jīng)過后處理，得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。

一. 反應(yīng)條件優(yōu)化

實驗考察了原料配比、反應(yīng)溫度、停留時間、后處理條件等因素對反應(yīng)的影響。

1. 硝酸/原料摩爾比對反應(yīng)的影響

根據(jù)初步探索實驗，固定反應(yīng)條件混合酸強91.15%，停留時間47.6 s， 反應(yīng)溫度90 ℃，改變硝酸用量考察了硝酸與原料摩爾比對硝化反應(yīng)的影響。

表1.n(硝酸)∶n(原料)對反應(yīng)的影響 

由表1可以看出：

• 隨著硝酸用量的增加，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率逐步升高；

• 但硝酸用量過高時，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率有降低趨勢，且產(chǎn)物純度有所降低。

因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)為2.1∶1.0。

2. 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

硝化反應(yīng)為強放熱快速反應(yīng)過程，常規(guī)反應(yīng)器中，提高溫度會引起多硝化、氧化等多種副反應(yīng)發(fā)生。微通道反應(yīng)器具備較大傳熱系數(shù)，能夠有效提高傳質(zhì)、傳熱，從而避免過熱現(xiàn)象。

實驗中，固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸強91.15%、停留時間47.6 s反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響。

表2 不同反應(yīng)溫度下產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率 

由表2可以看出：

• 隨著反應(yīng)溫度的升高，原料轉(zhuǎn)化率持續(xù)提高；

• 當(dāng)溫度30～90 ℃，原料轉(zhuǎn)化率有明顯的提高；

• 但是，溫度進一步提高時，副產(chǎn)物增多，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)量降低。

因此，最佳反應(yīng)溫度為90 ℃。

3.停留時間對產(chǎn)物收率的影響

實驗固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0，混合酸強91.15%，反應(yīng)溫度90 ℃，考察停留時間對產(chǎn)物收率的影響。

表3.停留時間對反應(yīng)的影響 

由表3可以看出，

• 微通道反應(yīng)與傳統(tǒng)釜式相比，反應(yīng)周期大大縮短;

• 停留時間的增加有利于產(chǎn)物的生成；

• 但停留時間的增加延長了反應(yīng)時間，從而會導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高，生產(chǎn)的經(jīng)濟效益受影響。

因此，確定最佳停留時間為40.0 s。

4. 不同后處理條件對反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度90 ℃、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0、停留時間40.0 s、混合酸強91.15%時，做平行實驗。采用不同的中和劑對反應(yīng)液進行后處理，考察后處理方式對2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響。

表4不同中和劑對產(chǎn)物收率的影響 

由表4可知：

• 該反應(yīng)條件下實驗可以重復(fù)進行，具有穩(wěn)定性和重復(fù)性。

• 當(dāng)中和劑為25%氨水時，收率及產(chǎn)品純度都較佳，且較25%氫氧化鈉后處理，收率高約3%，節(jié)約了生產(chǎn)成本、降低了能耗。

• 這是由于銨鹽在水中的溶解度較鈉鹽高，因此在銨鹽溶液中產(chǎn)物析出率較高，故而產(chǎn)品收率較佳。

考慮生產(chǎn)成本和能耗等因素，選擇中和劑為25%氨水較佳。